En esta entrevista  Pablo Dans, un experto de la estructura del ADN, nos conduce dentro del núcleo celular para descubrir algunos de los papeles de las regiones no codificantes. Pablo, investigador del grupo de Modelización Molecular y Bioinformática del IRB Barcelona (Institute for Research in Biomedicine), cuenta con varias publicaciones de alto impacto, la mayoría de ellas acerca la estructura de los ácidos nucleicos. Su larga carrera ha comenzado en Uruguay donde recibió su doctorado en química de la Universidad de la República (Montevideo, Uruguay). 

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M: Dr. Dans, ¿en qué estás trabajando ahora?

P: Ahora mismo estoy trabajando en varias líneas de investigación relacionadas con los ácidos nucleicos, como lo son el ADN y el ARN. Me doctoré hace unos cuantos años, e hice mis estudios de postdoctorado siempre sobre el ADN y el ARN… A los científicos a veces les gusta cambiar de tema, pero yo sigo obsesionado con el mismo. Mi trabajo es sobretodo teórico: la mayor parte del tiempo estoy desarrollando modelos químicos basados en ecuaciones matemáticas y leyes físicas para representar las moléculas. Estos modelos por ejemplo nos permiten reproducir la flexibilidad y el movimiento del ADN/ARN, además de permitirnos estudiarlos en su relación con el entorno biológico; todas características imprescindibles para entender su función.

M: Estudias entonces el ADN a nivel estructural: ¿qué significa eso?

P: El “nivel estructural” puede significar muchas cosas, aunque generalmente se asocia con cómo están conectados los átomos formando las moléculas. A simple vista, el ADN parece una molécula muy sencilla, compuesta por 4 bloques de construcción, los nucleótidos (A, C, G y T), y con una forma muy regular, la doble hélice. Sin embargo interviene biológicamente en un sin número de procesos que abarcan una escala espacio-temporal muy amplia. Me explico mejor con un ejemplo: El estudio de cómo la radiación solar produce mutaciones en nuestro ADN, requiere de mirar al ADN en la escala atómica y de una precisión increíble en la detección del proceso. Sin embargo, para el estudio del envejecimiento en humanos hay que mirar lo que ocurre con todo el material genético del núcleo durante meses o años. Por eso, en nuestro grupo de investigación abordamos la estructura de los ácidos nucleicos desde diferentes escalas: a nivel atómico/molecular y a nivel más amplio, con modelos que simulan su macroestructura y su organización en un contexto celular.

M: De hecho el ADN tiene muchos niveles de organización y complejidad: ¿las regiones no codificante ayudan en esto?

P: Por supuesto. En el 2012 se publicaron los resultados del proyecto ENCODE y su objetivo fue exactamente entender cómo se regula la información genética. De las secuencias codificantes, ¿cuáles se transformarán en proteínas? ¿en qué momento? Todo esta información accesoria, crucial, está en el mismo código. Surge por ejemplo un dato muy impresionante: a pesar de que solo el 2% del ADN codifica por proteínas, al menos 10% está hecho de regiones reguladoras. ¡Cinco veces más código dedicado a elementos de regulación que a genes que producen proteínas! 

Existe a su vez una amplia variedad de mecanismos de regulación. Hay secuencias de ADN no codificante que regulan un gen cercano (cis-regulatory-elements) y otras que regulan genes en áreas muy alejadas (trans-regulatory-elements). En el caso de la regulación trans, se requiere una coordinación espacial compleja para permitir que todas las regiones interesadas estén en el mismo sitio, accesibles, en un momento determinado, dentro del núcleo celular.

M: ¿Y cómo se organiza estructuralmente el ADN dentro el núcleo?

P: Dentro del núcleo celular la doble hélice del ADN se encuentra compactada. Con algunas regiones más compactas, coexistiendo al mismo tiempo con otras más accesibles. En esa compactación juegan un papel importante las proteínas y el mismo ADN de las regiones no codificantes. Y ahora se sabe, y son resultados recientes, que existen también territorios que surgen de la organización de los cromosomas en lugares determinados del núcleo. Por suerte, hoy en día, contamos con técnicas experimentales que permiten obtener mapas detallados de estas interacciones que ocurren entre el propio ADN dentro del núcleo. Por ejemplo, qué regiones o territorios del cromosoma X están en contacto con regiones del cromosoma 4. En nuestro grupo estamos en este momento trabajando en un par de modelos que nos permitirán interpretar estos datos experimentales, y entender cómo interaccionan entre sí los cromosomas, para luego modelar su comportamiento.

M: ¿Estas interacciones entre cromosomas no son casuales, me imagino?

P: No, en absoluto. Dependen del tipo de célula, del estadio del desarrollo, de las señales que provienen desde el exterior, y seguramente de miles de otros factores que aún no conocemos. A pesar de la inmensidad de variables en juego, éstas están finamente reguladas como en la mejor pieza de relojería Suiza, permitiendo que ocurran acciones bien concretas que permiten que los elementos de regulación (que son parte no codificante) y los genes se encuentren y estén juntos en lugares donde también están disponibles las proteínas necesarias para una correcta lectura y procesamiento del ADN. Estos mecanismos determinan también cómo el material genético controla los procesos celulares, no es solo su secuencia.

M: ¿Has trabajado con alguna región no codificante en particular?

P: He trabajado en el pasado sobre las zonas teloméricas, que son las puntas donde se acaban los cromosomas. Los telómeros en sí tienen una estructura particular de cuádruple hélice, pero lo  más interesante, desde mi punto de vista, es que son muy ricos en guaninas (G). Las guaninas son los bloques del ADN capaces de absorber el daño oxidativo causado por la radiación o por agentes químicos que llegan al núcleo celular. La idea es que un daño producido en una región codificante del ADN (que podría generar proteínas mutadas defectuosas, o incluso cortar la hebra de ADN) puede viajar distancias grandes, usando el ADN como un alambre molecular, para ir a alojarse en las guaninas de las zonas teloméricas no codificantes. Así, cuando un daño se produce en una región codificante puede transferirse a una zona no codificante, como los telómeros, donde sus consecuencias son menos peligrosas para el organismo.

M: Si pudieras secuenciar tu genoma entero: ¿qué te gustaría investigar?

P: No me llama demasiado saber si tengo propensidad hacia determinada enfermedad, prefiero quedarme en la ignorancia… Pero, lo que sí me parece interesante, y hay videos con experiencias en youtube, es la posibilidad de rastrear tus origines. Hay gente que se encuentra con muchas sorpresas – algunas agradables y otras menos, de acuerdo a los prejuicios de cada uno – y es muy interesante también para entender los movimientos migratorios de los seres humanos. Las aplicaciones en biomedicina, sobretodo prenatal, son también muy potentes – creo que si hubiera tenido la oportunidad de hacer esos test de compatibilidad genética entre parejas, antes de tener a mis hijos, que afortunadamente son los dos sanos y maravillosos – lo habría usado, quizás por temas de precaución.